Farmacovigilanza: la garanzia della sicurezza di un farmaco

Anche quando il farmaco raggiunge finalmente gli scaffali della farmacia, la sua avventura non è ancora finita. Gli effetti collaterali, le reazioni (o eventi) avverse e l’efficacia del nuovo medicinale vengono infatti controllate anche dopo la sua immissione sul mercato.
Quando si parla di farmacovigilanza si fa riferimento a tutte le attività volte a produrre e divulgare le migliori informazioni possibili sulla sicurezza dei farmaci nel loro impiego postmarketing, in modo da assicurare la presenza sul mercato di  sostanze con un rapporto beneficio/rischio il più possibile favorevole. Questo avviene perché le sperimentazioni cliniche delle fasi precedenti sono state eseguite su gruppi selezionati di persone e quindi, nel momento in cui il nuovo medicinale viene somministrato alla popolazione generale, potrebbero manifestarsi alcuni effetti indesiderati non ancora riscontrati.
In termini pratici si possono ricondurre alla farmacovigilanza tutte quelle iniziative che hanno il fine di promuovere il “buon uso del farmaco” nella pratica clinica quotidiana.
La farmacovigilanza (FV) nasce come risposta a eventi catastrofici. Non è un caso che l’esigenza avvertita dai Paesi più sviluppati di dotarsi di un sistema di farmacovigilanza sia sorta all’indomani del disastro provocato dalla talidomide. Assieme ai farmaci non sufficientemente studiati in quelle che sarebbero diventate le normali condizioni di impiego, come era il caso della talidomide, vi sono stati altri esempi di incidenti, conseguenti a errori gravi verificatisi nella fase di produzione di un farmaco.
Un evento eclatante è quello che si verificò a Lubecca nel 1930, quando un vaccino antitubercolare proveniente da un lotto che per errore conteneva ceppi batterici non inattivati fu utilizzato per vaccinare 251 bambini (71 dei quali morirono successivamente di tubercolosi). Ci si potrebbe chiedere se in un mondo moderno e altamente tecnologico, qual è il nostro, nel quale un farmaco entra in commercio solo dopo sperimentazioni rigorose, e viene successivamente prodotto in accordo con i migliori standard internazionali, c’è  ancora posto per reazioni avverse ai farmaci (ADR, dall’inglese Adverse Drug Reaction). Sfortunatamente la risposta è sì! Non esistono farmaci perfettamente sicuri, cioè che provocano solo effetti desiderati e mai effetti avversi. Le ragioni di questa situazione sono semplici da comprendere. La principale riguarda la numerosità delle popolazioni coinvolte nelle sperimentazioni.
Quando un farmaco entra nel mercato è stato in genere sperimentato in poche centinaia, o al massimo qualche migliaio, di persone.
In questa situazione un evento avverso grave, ma raro, per esempio che si verifichi in un paziente ogni 5.000 utilizzatori, non ha praticamente alcuna possibilità di essere messo in evidenza durante la sperimentazione, mentre può provocare effetti avversi quando l’uso di un farmaco si diffonde nella popolazione. È importante riconoscere quindi che la scoperta di una nuova reazione avversa, anche grave, associata all’uso di un nuovo farmaco non deve essere considerata, di norma, un esempio di malfunzionamento del sistema di approvazione dei farmaci (e neppure di malfunzionamento della farmacovigilanza), sul quale magari imbastire un  processo mediatico. La possibilità che si verifichino reazioni avverse rappresenta un rischio che corriamo in modo consapevole quando si immette in commercio un nuovo farmaco.
L’impatto sulla salute pubblica delle reazioni avverse ai farmaci, risulta importante sia in termini di morbilità che di mortalità; si stima che il 5% dei ricoveri ospedalieri sia causata da ADRs e che, negli USA, si collochino fra la quarta e la sesta causa di morte. Una delle motivazioni risiede nell’ampio utilizzo di farmaci in particolari settori della popolazione, come gli anziani, di norma escluse dai trial clinici premarketing, spesso in condizioni di polipatologia e polifarmacoterapia.
Gli ultrasessantacinquenni, che in Italia sono ormai il 15% della popolazione, ricevono infatti un terzo delle prescrizioni, arrivando ad assumere fino a 10 farmaci, con un notevole incremento del rischio di interazioni.
Quando un farmaco entra in commercio disponiamo di informazioni sufficientemente solide sull’efficacia, cioè sul beneficio che può derivare dall’applicazione in gruppi particolari di pazienti; non disponiamo, invece, di informazioni sufficienti sulla sicurezza. Il profilo di rischio di un farmaco non può che chiarirsi nel tempo, monitorando quello che avviene quando il farmaco viene utilizzato nella corrente pratica clinica.

Sono quattro gli obbiettivi della farmacovigilanza:
riconoscere, il più rapidamente possibile, nuove reazioni avverse del farmaco;
migliorare e allargare le informazioni su quelle sospette o già note;
valutare i vantaggi di un farmaco rispetto ad altri;
comunicare tali informazioni in modo da migliorare la pratica terapeutica.

Il problema principale è dunque quello di riconoscere il nesso tra somministrazione del nuovo medicinale e reazione avversa osservata. L’obiettivo è di fornire al più presto il cosiddetto segnale precoce (allarme). In pratica, un disturbo osservato su un singolo paziente innesca una serie di eventi che all’inizio portano a formulare un’ipotesi e, dopo aver valutato i dati, a tentare di spiegare il fenomeno.
I segnali di farmacovigilanza hanno permesso anche di identificare nuove indicazioni per i farmaci già in commercio.
La lidocaina, per esempio, fu commercializzata come anestetico locale, ma quando venne somministrata a un numero elevato di persone si scoprì che poteva essere usata anche per curare alcuni tipi di aritmie cardiache.
I primi segnali in farmacovigilanza derivano di solito dall’osservazione su uno o pochi pazienti. Per ottenerli si ricorre a diverse metodologie, tra cui quella più importante è quella spontanea organizzata.
Si tratta di un sistema di volontariato, che chiede ai medici e ai farmacisti di compilare una scheda (fornita dalle autorità competenti) ogni qualvolta viene osservato (o riferito) un evento clinico indesiderato e/o nocivo che si sospetta essere correlato alla terapia farmacologica. Essendo stato creato il sistema per generare e integrare diverse segnalazioni e generare allarmi dalla valutazione di più rapporti provenienti da differenti fonti, non ci si deve chiedere se la reazione sia sicuramente da attribuire al farmaco. Per questo si parla di segnalazione di sospetta reazione avversa, ben sapendo che il sospetto non è certezza.
Il sistema della segnalazione volontaria organizzata ha il vantaggio di essere condotto sull’intera popolazione di pazienti in terapia farmacologica e non è limitato a una singola ipotesi a priori.
Il sistema, pur imperfetto, ha comunque mostrato di essere una fonte di informazioni estremamente utile sull’insorgenza delle ADR. in particolare riferendosi agli importanti studi effettuati su migliaia di pazienti affetti da morbo di Alzheimer (progetto Cronos) e da artrite reumatoide (progetto Antares).
Associando le informazioni così generate (numeratore) con il totale delle prescrizioni dei farmaci o con il numero di dosi somministrate o con il numero di pazienti trattato o con altre variabili (denominatore) è possibile avere un’idea approssimativa dell’incidenza delle ADR.
In pratica viene chiesto a tutti i medici di compilare una scheda ogni qualvolta essi osservano un evento clinico sospetto.
La scheda viene fornita dal Ministero della Salute e, una volta compilata, deve essere inviata al più presto al Servizio Farmaceuti-co dell’Azienda Sanitaria Locale e dell’Azienda Ospedaliera di competenza, che a loro volta la inviano al Servizio Farmaceutico del Ministero della Salute. Ciascun centro nazionale, a sua volta, invia le proprie segnalazioni al centro internazionale che opera in seno all’OMS: il WHO Collaborating Centre for International Drug Monitoring di Uppsala, in Svezia, dove si trova un database internazionale delle reazioni avverse ai farmaci.
Il sistema della Farmacovigilanza soffre però di alcune limitazioni, la prima delle quali è la sottosegnalazione.
Ogni operatore sanitario, infatti, nel corso della propria attività ha una probabilità molto elevata di osservare pazienti con ADR.
È tuttavia frequente che la segnalazione non venga fatta: a volte l’ADR non è riconosciuta come tale, in altri casi non è stata sospettata la relazione di un quadro clinico con l’assunzione di un farmaco o infine, anche ove sospettata o addirittura riconosciuta l’ADR, semplicemente non si è ritenuto necessaria segnalarla.

Quali reazioni avverse segnalare e quando?
Con il Decreto L.vo 95/03 in vigore dal 18 Maggio u.s, il nostro Paese che è inserito nel Sistema di farma-covigilanza Europeo dell’EMEA destinato allo scambio tempestivo delle informazioni relative alla sicurezza dei farmaci, rivede e completa la normativa di Farmacovigilanza stabilita dal precedente DL.vo 44/97.
Il precedente DL.vo 44/97 prevedeva l’obbligatorietà della segnalazione di ogni sospetta reazione avversa anche se già nota o descritta, mentre, in accordo con l’obiettivo principale della segnalazione spontanea che è quello di individuare nuove eventuali reazioni avverse da farmaci, la nuova legge limita l’obbligo di segnalazione per medici e personale sanitario a tutte le sospette reazioni avverse gravi o inattese, di cui vengano a conoscenza nell’ambito della propria attività (art. 4 c.2).
Inoltre, vanno segnalate tutte le sospette reazioni avverse osservate, (gravi e non gravi attese e inattese) da tutti i vaccini, da farmaci posti sotto monitoraggio intensivo e inclusi in elenchi pubblicati periodicamente dal Ministero della Salute (Decreto 21 Novembre 2003).
Si precisa che il grado di gravità di una reazione avversa non è soggettivo; la normativa vigente definisce “Reazione avversa grave: qualsiasi reazione che determini la morte dell’individuo, ne metta in pericolo la vita, ne richieda o prolunghi l’ospedalizzazione, provochi disabilità o incapacità persistente o significativa, comporti un’anomalia congenita o un difetto alla nascita”.

La segnalazione va fatta:
ogni volta si sospetti che il farmaco usato possa aver causato un effetto non voluto, tenendo presente che non è richiesta mai la certezza;
quando esiste una plausibile correlazione temporale;
quando il meccanismo d’azione del farmaco, o di altri della stessa classe giustifica l’insorgenza della reazione;
quando, sospendendo la somministrazione del farmaco, la reazione migliora o scompare.

L’operatore sanitario che osserva una sospetta reazione avversa a un farmaco, come già sottolineato, non deve essere assolutamente certo del nesso di causalità; il semplice sospetto di una reazione avversa legata alla somministrazione di un farmaco è di per sé una ragione sufficiente per segnalare. La segnalazione spontanea non deve essere considerata come un semplice obbligo burocratico e la nuova normativa ha voluto rafforzare la valenza scientifica e culturale di essa, eliminando le sanzioni penali in caso di omissione e fornendo delle indicazioni precise sulla tipologia delle reazioni avverse che dovranno essere oggetto della segnalazione stessa.
Il decreto di istituzione dell’elenco dei farmaci da sottoporre a monitoraggio intensivo, pubblicato nella G.U. n. 279 del 01/12/2003, rappresenta l’evoluzione di quanto già disposto dal D.Lgs. 95/2003. Questo primo elenco di farmaci da sottoporre a monitoraggio intensivo comprende tutte le specialità medicinali la cui introduzione in commercio è avvenuta a partire dal gennaio 2002.
Al riguardo,va tenuto presente che l’elenco comprende solo le nuove molecole introdotte sul mercato.
Il periodo di monitoraggio intensivo avrà tendenzialmente la durata di due anni, ma potrà essere prolungato o ridotto secondo il numero dei pazienti esposti e le informazioni raccolte nel corso delle valutazioni intermedie.
Il concetto di Farmacovigilanza però è in continua evoluzione. Si avverte, infatti, sempre di più l’esigenza di definire fin dalle prime fasi dello sviluppo di un farmaco un “piano di farmacovigilanza” che comprenda progetti in grado di valutare precocemente i rischi di un farmaco attraverso la conduzione di studi osservazionali ed epidemiologici, attività di monitoraggio attivo e l’identificazione delle popolazioni a rischio. Sarebbe auspicabile che i piani di farmacovigilanza di un prodotto venissero discussi e concordati con le autorità già in fase di valutazione della domanda di registrazione e che quindi diventassero parte integrante del dossier.
Uno studio osservazionale è quello nel quale i medicinali sono prescritti secondo le indicazioni dell’autorizzazione all’immissione in commercio e l’assegnazione del paziente a una determinata strategia terapeutica non è decisa in anticipo da un protocollo di sperimentazione ma rientra nella normale pratica clinica per cui la decisione di prescrivere il medicinale è del tutto indipendente da quella di includere il paziente nello studio. Ai pazienti non si applica nessuna procedura supplementare di diagnosi o monitoraggio e per l’analisi dei dati raccolti sono utilizzati metodi epidemiologici.
È quindi implicito il concetto che, perché uno studio clinico con medicinali possa essere definito “osservazionale”, occorre che abbia per oggetto pazienti che assumano un farmaco già autorizzato alla vendita e utilizzato nelle indicazioni approvate.

Vito Borzì
vito.borzi@ctonline.it