Sindrome metabolica: aspetti generali di fisiopatologia

La sindrome metabolica è una condizione clinica meritevole di attenzione data la sua gravità e diffusione. Con questo termine non si indica una singola patologia ma un insieme di fattori predisponenti che collocano il soggetto che ne è affetto in una fascia di rischio elevata per patologie come diabete, malattie cardiovascolari e steatosi epatica. Tra i fattori di rischio che identificano i pazienti con tale sindrome sono compresi obesità viscerale, ipertensione arteriosa, alterazioni del metabolismo glucidico (presenza di insulino resistenza, alterata glicemia a digiuno fino a diabete tipo 2), alterazioni del metabolismo lipidico, rappresentate da bassi livelli di colesterolo HDL, alterazioni quantitative/qualitative del colesterolo LDL (alti livelli di LDL, formazione di LDL piccole e dense con spiccata predisposizione a fenomeni di ossidazione e ad alta valenza aterogena) e ipertrigliceridemia. Tra tutti questi l’obesità e l’insulino-resistenza sembrano svolgere un ruolo preponderante. È stato richiesto un notevole sforzo da parte di diversi gruppi di esperti per definire dei criteri diagnostici della sindrome metabolica che potessero essere applicabili alla pratica clinica: tra tutte le definizioni elaborate, probabilmente la più accreditata è quella della International Diabetes Federation (IDF) (Tabella 1) (1). Alla piena espressione della sindrome metabolica contribuiscono anche altre due condizioni: uno stato pro-infiammatorio (alti indici del fattore di necrosi tumorale [TNF]-α , interleuchine, proteina C reattiva) e pro-trombotico (alti valori di inibitore dell’attivatore del plasminogeno [PAI- 1]).
L’insieme di tutte queste condizioni in uno stesso individuo comporta un rischio cardiovascolare globale che incrementa in modo esponenziale a seconda del numero delle alterazioni presenti poiché ognuna di queste rappresenta un fattore indipendente di rischio cardiovascolare. Numerosi studi di popolazione hanno dimostrato infatti che i soggetti con sindrome metabolica presentano un rischio di sviluppare cardiopatia ischemica, infarto del miocardio e ictus cerebrali di circa 3 volte superiore a soggetti senza sindrome. In questi pazienti il rischio di insorgenza di diabete mellito di tipo 2 (ed eventualmente di una sua complicanza) è fino a 6 volte superiore rispetto alla popolazione generale. Nel caso in cui in un soggetto coesistano malattia cardiovascolare e diabete mellito, il quadro patologico si complica notevolmente e il rischio di eventi cardiovascolari gravi diventa molto alto. Da non sottovalutare che l’invecchiamento è responsabile del peggioramento di tutte le condizioni che concorrono alla sindrome metabolica. Lo studio NAHNES (NAtional Health and Nutritional Examination Survey) III ha evidenziato come la prevalenza della sindrome sia del 7% in individui di età compresa tra i 20 e i 29 anni, raggiungendo circa il 24-25% nella fascia 40-49 anni, per arrivare al 45% nella decade 60-69 e mantenersi sostanzialmente allo stesso livello oltre i 70 anni (2). Cambiamenti sostanziali dello stile di vita riguardanti la dieta e l’attività fisica rappresentano l’iniziale, e spesso la principale, componente della gestione del diabete di tipo 2 e della sindrome metabolica. Una dieta a basso contenuto calorico associata ad una moderata attività fisica è in grado di migliorare diversi aspetti della sindrome metabolica e di ritardare l’insorgenza delle complicanze del diabete (3)

Adiposità viscerale: fulcro della sindrome metabolica
I processi fisiopatologici coinvolti nello sviluppo della sindrome metabolica sono ancora materia di dibattito per la comunità scientifica. Nonostante gli studi iniziali avessero decretato l’insulino- resistenza come principale meccanismo, da dati più recenti è emerso che l’accumulo di grasso a livello viscerale gioca un ruolo primario. L’adiposità viscerale è, infatti, un predittore indipendente dell’alterata sensibilità all’insulina, della ridotta tolleranza glucidica, dell’ipertensione e della dislipidemia, tutte caratteristiche della sindrome metabolica. Di importanza rilevante è, inoltre, l’attività metabolica del grasso intra-addominale, essendo questo una fonte di acidi grassi liberi, di adipochine e di mediatori dell’infiammazione come il TNF-α e l’inibitore dell’attivatore del plasminogeno. A dimostrazione del ruolo fondamentale dell’adiposità viscerale giungono i risultati di un recente studio condotto su una popolazione di soggetti non diabetici allo scopo di chiarire la relazione tra sensibilità all’insulina, tessuto adiposo intra-addominale e grasso sottocutaneo. Dai dati ottenuti emerge che sia la sensibilità all’insulina che l’adiposità viscerale sono correlati in modo significativo con la sindrome metabolica. In particolare, il grasso intra-addominale è indipendentemente associato a tutti gli aspetti della sindrome metabolica, mentre esiste un’associazione indipendente tra sensibilità all’insulina e i livelli di colesterolo HDL, di trigliceridemia e di glucosio a digiuno previsti nella definizione della sindrome metabolica. Al contrario, per il grasso sottocutaneo è emersa una sola correlazione indipendente con la circonferenza addominale. L’associazione significativa che risulta da questo studio tra l’adiposità viscerale e tutti gli aspetti della sindrome metabolica è in parte indipendente dall’effetto della resistenza all’insulina e dei depositi addominali di grasso sottocutaneo. Si è dimostrato, inoltre, che una riduzione del grasso viscerale a seguito di dimagrimento o di rimozione chirurgica si accompagna da una parte all’aumento della sensibilità all’insulina e dei livelli di colesterolo HDL e dall’altra alla riduzione della trigliceridemia e dei valori di pressione arteriosa. L’adiposità viscerale, pertanto, indipendentemente indipendentemente dalla resistenza all’insulina, svolge un ruolo predominante nella fisiopatologia dello sviluppo della sindrome metabolica e delle sue sequele.

Anomalie del metabolismo ossidativo e sviluppo della sindrome metabolica
Le molteplici manifestazioni cliniche caratteristiche della sindrome metabolica potrebbero essere sostenute da diversi meccanismi cellulari. Tra i possibili processi coinvolti sembra svolgere un ruolo chiave il metabolismo cellulare: in particolare, un difettoso metabolismo ossidativo può essere responsabile dell’aumento del grasso viscerale e dello sviluppo di insulinoresistenza a livello del tessuto adiposo e del muscolo scheletrico. Da queste osservazioni è possibile quindi ipotizzare che un’alterata funzionalità mitocondriale sia alla base della sindrome metabolica stessa (4). Un recente studio condotto sia su soggetti non diabetici che su soggetti con diabete mellito di tipo 2 o con insulinoresistenza (e quindi ad alto rischio di sviluppare diabete) ha evidenziato una riduzione dell’espressione dei geni coinvolti nella fosforilazione ossidativa (molti dei quali regolati dal fattore di trascrizione NRF [nuclear respiratory factor] nel tessuto muscolare dei pazienti con alterato metabolismo glucidico. Inoltre, nei soggetti diabetici e in quelli con insulino-resistenza è emersa una significativa riduzione dell’espressione del peroxisome proliferator-activated receptor- (PPAR-γ) coactivator 1α (PGC-1α ), un coregolatore inducibile di recettori nucleari come NRF coinvolti nella biogenesi e nella regolazione della funzione mitocondriale. Questi dati sembrano suggerire che una riduzione dell’espressione di PGC- 1α potrebbe essere responsabile di una ridotta espressione dei geni regolati da NRF che controllano l’attività metabolica e quella mitocondriale, e contribuirebbe quindi alle alterazioni metaboliche caratteristiche della resistenza all’insulina, del diabete mellito e forse anche dell’obesità. Al contrario, nel tessuto cardiaco di soggetti con diabete mellito di tipo 1 si è riscontrato un aumento dell’espressione dei geni coinvolti nella regolazione della biogenesi e della funzione dei mitocondri. Normalmente il cuore di un adulto sano genera ATP servendosi sia del metabolismo dei carboidrati che dell’ossidazione degli acidi grassi a livello mitocondriale. Diversamente la produzione energetica del cuore di un soggetto diabetico deriva prevalentemente dall’ossidazione degli acidi grassi che si accompagna ad un’iperattivazione del sistema PPAR-γ /PGC-1.
Questo spostamento del metabolismo energetico sull’ossidazione degli acidi grassi, in un primo momento, rappresenta un meccanismo adattativo al fine di mantenere una risposta adeguata alle esigenze energetiche. Tuttavia, nel tempo, questa condizione può rivelarsi controproducente causando disfunzioni mitocondriali e rimodellamento del muscolo cardiaco. Alterazioni della funzione mitocondriale sono state, infatti, riscontrate nel tessuto cardiaco di animali con resistenza all’insulina o diabete, in cui si è dimostrata una riduzione dell’attività trascrizionale a livello mitocondriale (4). Sia nell’obesità che nella comune forma di diabete di tipo 2, si riscontra una riduzione dell’ossidazione e dell’accumulo di glucosio associata ad una diminuzione dell’attività del ciclo dell’acido tricarbossilico, della β-ossidazione e degli enzimi della catena respiratoria (specialmente il complesso I), con una riduzione della massa e del numero dei mitocondri. Studi condotti sia su animali che su soggetti umani hanno suggerito che l’alterata espressione genica del metabolismo ossidativo possa avere un potenziale ruolo nella patogenesi del diabete mellito. In modelli animali di diabete mellito indotto con streptozotocina è stata, infatti, dimostrata una riduzione dell’espressione dei geni della fosforilazione ossidativa. Allo stesso modo l’espressione di diversi geni del metabolismo energetico è risultata alterata sia in soggetti affetti da diabete mellito di tipo 2 con un cattivo controllo dei livelli glicemici che in soggetti con insulino resistenza non diabetici. Una riduzione dell’espressione delle subunità della catena respiratoria NADH deidrogenasi 1 e ATP5C1 è stata dimostrata negli Indiani Pima non diabetici resistenti all’insulina. In topi ob/ob geneticamente obesi, normoglicemici e resistenti all’insulina, è risultata una diminuita espressione della subunità F dell’ATP sintasi con ridotta produzione di ATP. Simili riduzioni dell’espressione dei geni della fosforilazione ossidativa sono state riscontrate in soggetti caucasici con una ridotta tolleranza glucidica o con diabete mellito di tipo 2 (4). Questi risultati suggeriscono in modo incontrovertibile che la sindrome metabolica si accompagna ad un difetto della biogenesi e della funzione mitocondriale.

Modificazioni dello stile di vita nel trattamento della sindrome metabolica
e del diabete mellito tipo 2

Gli ultimi tre decenni si sono contraddistinti per un costante incremento della prevalenza delle condizioni cliniche associate all’insulino-resistenza, come il diabete mellito di tipo 2 e la sindrome metabolica. Questa situazione sembra essere principalmente causata dall’aumentata diffusione dell’obesità in soggetti di entrambi i sessi e di età ed etnie diverse. Nonostante siano disponibili terapie farmacologiche efficaci nella cura e nella prevenzione delle diverse manifestazioni cliniche associate all’insulino-resistenza, il trattamento farmacologico non può prescindere dalla modificazione degli stili di vita. Sono di particolare rilievo, in questo senso, le modificazioni delle abitudini alimentari e dell’attività fisica. In questa serie di aggiornamenti si vuole valutare, sulla base della letteratura oggi disponibile, l’effettiva efficacia delle modificazioni dello stile di vita, soprattutto per quanto riguarda la nutrizione, nel trattamento delle malattie metaboliche legate all’insulino-resistenza. Focalizzeremo il nostro interesse sui seguenti argomenti:
– Macronutrienti e Sindrome Metabolica: il ruolo dei grassi saturi nei processi di statosi epatica e insulino resistenza.
– Interventi nutrizionali per la perdita di peso e il controllo metabolico: diete a confronto
– Dieta mediterranea e malattie metaboliche.

Paola Bertolotti, Enzo Nisoli, Michele O. Carruba
Centro di Studio e Ricerca sull’obesità, Dipartimento di Farmacologia,
Chemioterapia e Tossicologia Medica. Facoltà di Medicina e Chirurgia.
Università degli Studi di Milano

Bibliografia
(1) International Diabetes Federation. The IDF consensus worldwidw definition of the metabolic syndrome. April 14, 2005
(2) Ford ES, Files WH, Dietz WH. Prevalence of metabolic syndrome among US adults: finding from the third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III). JAMA. 2002; 287: 356-359.
(3) Magkos F, Yannakoulia M, Chan JL, Mantzoros CS. Management of metabolic syndrome and type 2 diabetes through lifestyle modification. Annu. Rev. Nutr. 2009; 29: 223-256.
(4) Nisoli E, Clementi E, Carruba MO, Moncada S. Defective mitochondrial biogenesis. A hallmark of the high cardiovascular risk in the metabolic syndrome? Circ Res. 2007; 100: 795-806.